Se avete una sensazione di deja vu è solo perché stanotte mi è partita la bozza dell’articolo prima che lo finissi, capita. La terza parte dell’articolo, quella che state leggendo, non era preventivata. Il motivo per cui ora si trova sui vostri monitore (forse per la seconda volta oggi) è che settimana scorsa Ziopharm (ZIOP) ha comunicato qualche interessante aggiornamento sulla sperimentazione targata Intrexon. Siamo agli albori del processo di sviluppo per quel che riguarda il farmaco immunoterapico di cui parlo oggi, ma vale la pena fare qualche riflessione al proposito. Devo fare un riassunto delle puntate precedenti? Forbes pubblica un articolo online nel quale mette in dubbio la conduzione della fase 2 di palifosfamide, candidato numero uno di Ziopharm (ZIOP) che presto darà gli attesi risultati dello studio registrativo. L’accusa riguarda la mancata comunicazione agli azionisti dei problemi legati alla conduzione della fase 2 ed il fatto che nascolndendo quella notizia abbiano potuto raccogliere fondi e finanziarsi senza problemi. Ziopharm (ZIOP) ha smentito, Forbes ha fatto sparire l’articolo. Caso chiuso? Per ora si, ma se i dati della fase 3 non fossero positivi? Nei due articoli precedenti ho parlato dell’enorme interesse costituito dall’accordo con Randal J. Kirk ed Intrexon, del prezzo medio delle azioni in carico al miliardario con il fiuto sopraffino per il biotech e del disinteresse verso Palifosfamide. L’idea alla base dell’investimento per la vostra pensione era di sfruttare uno scivolone nel primo dei due studi in fase 3 di palifosfamide per iniziare una posizione ultra long che accompagni lo sviluppo del segmento degli immunoterapici Intrexon. Oggi vediamo i primi frutti di questo accordo. Iniziamo dal comunicato stampa.
Initiation of the Phase 2 study follows the successful, dose-escalation Phase 1 study in which clinical activity was observed in 5 of 7 (71%) patients dosed at the two highest dose levels. The data also showed a correlation between T-cell immune responses and clinical outcome, with no dose-limiting toxicities reported. A total of 13 patients were enrolled in the Phase 1 study, and were treated with a range of doses of an orally administered activator ligand. Three serious adverse events (SAE) were reported: two related to therapy (pyrexia and cytopenia), and one unrelated (deep vein thrombosis). Unrelated to the study therapy, one patient death was reported due to bacterial sepsis and progression of disease. The Company expects to submit full results of the study for presentation at a major medical meeting.
The Phase 2 multi-center, single-arm, open-label expansion study will enroll up to 15 patients with unresectable Stage III or IV melanoma and further evaluate the safety and efficacy of intratumoral injections of Ad-RTS IL-12 in combination with an oral activator ligand. Data from this study are expected in the first half of 2013.
“This Phase 1 study demonstrates that IL-12 dosing, delivered and controlled through a pioneering DNA therapeutic strategy, is both tolerable and clinically active,” stated Hagop Youssoufian, M.D., President of Research and Development and Chief Medical Officer of ZIOPHARM. “An important early sign of this effect was manifested in lesions not injected with Ad-RTS IL-12, where clinical response was observed, indicating systemic, anti-cancer immune activity. We also saw activity in patients who had been previously exposed to ipilimumab, as well as other forms of immunotherapy, suggesting that Ad-RTS IL-12 may provide benefit for patients with advanced disease.”
Mi sono permesso di mettere il grassetto ai punti più interessanti. Prima di discutere dei dati, due premesse.
Tanto per cominciare, l’evento comporta il rilascio di 3.636.926 di azioni a vantaggio di Intrexon, particolare importante per il discorso fatto nello scorso articolo riguardo il prezzo medio al quale Kirk le possiede.
In secondo luogo, stiamo parlando di una fase 1 e con dati parziali.
Ai due dosaggi maggiori il trattamento ha prodotto un tasso di risposta del 71% (5 pazienti su 7), risultato che va visto con notevole ottimismo se non altro per il fatto che fino a non molto tempo fa l’immunoterapia non produceva effetti visibili sul tumore, anche nel caso di un elevato aumento della sopravvivenza nei pazienti. L’esempio più efficace in tal senso è quello di Provenge di Dendreon, primo vaccino terapeutico per il trattamento di tumori approvato da FDA che aumenta la sopravvivenza in pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione senza però produrre nessun tipo di risposta a livello di dimensioni della massa tumorale. In poche parole il tasso di risposta di Provenge è 0,0%. Provenge non è l’unico esempio, anzi, prima era la normalità. Rimanendo nel campo del melanoma, Yervoy di Bristol-Myers Squibb è il termine di paragone quando si parla di immunoterapia. Yervoy è un anticorpo monoclonale anti CTLA-4 ed è stato approvato da FDA lo scorso anno per il trattamento del melanoma metastatico. Yervoy produce risposte e, cosa ancor più importante, risposte che durano. Non funziona in tutti i pazienti allo stesso modo, il che complica anche il fatto di confrontare il farmaco con prodotti analoghi, come nel caso di Ad-RTS IL-12, visto che in un numero ristretto di pazienti le possibilità che i risultati siano derivati da una selezione di pazienti favorevole è alta. Il farmaco di BMS ha poi l’indesiderato effetto collaterale di scatenare reazioni legate a processi autoimmuni in misura considerevole a causa dei quali l’impiego del farmaco è fortemente limitato.
Yervoy impiegato in prima linea in pazienti con melanoma avanzato assieme a dacarbazina, rispetto alla dacarbazina da sola, produce tassi di sopravvivenza ad un anno del 47% vs 36%, a due anni del 28% vs 18% ed a 3 anni del 20% vs 12%. Come detto, il farmaco produce risposte durature, ma il tasso di sopravvivenza alla lunga è decisamente migliorabile. Molti farmaci che ottengono tassi di risposta anche elevati devono poi fronteggiare il pericolo di una recidiva della malattia, quindi la durata delle risposte unitamente al miglioramento della sopravvivenza sono parametri essenziali.
Di Ad-RTS IL-12, per il momento, non conosciamo questi aspetti fondamentali, abbiamo solo il “meno” interessante dato sul tasso di risposta. Possiamo finora dire che rispetto a Yervoy il dato in questione sembra essere a vantaggio di Ad-RTS IL-12 di Intrexon/Ziopharm (ZIOP), il che comunque non è poco.
C’è però altro. Le risposte si sono verificare anche in siti lontani dall’iniezione intratumorale, suggerendo l’ipotesi che il meccanismo d’azione abbia messo in moto il sistema immunitario in modo efficace e (ma questo sarà da vedere nel dettaglio più avanti) controllabile dal punto di vista di reazioni autoimmuni, visto che gli eventi avversi maggiori sono stati costituiti da febbre e da citopenia.
Leggiamo che le risposte si sono verificate anche in soggetti precedentemente trattati con Yervoy così come con altri tipi di immunoterapici, il che è decisamente incoraggiante poiché allarga lo spettro di azione del farmaco anche in forme maggiormente avanzate di malattia.
Visto che si parla di altri immunoterapici, tanto vale citarne qualcuno: si va dagli scarsamente (per me) promettenti GVAX di Biosante (BPAX) ed Allovectin di Vical (VICL) alla generazione di anti PD-1 e PD-L1 della sempre presente BMS.
Mentre Biosante (BPAX) sembra ora più incline a testare GVAX nel tumore alla prostata mentre Allovectin di Vical (VICL) si trova in fase 3. Il continuo slittamento della data prevista per i risultati mi fa pensare che lo studio fallirà, non fosse così è comunque chiaro che Yervoy e la sua approvazione hanno cambiato il paesaggio. L’immunoterapia come trattamento singolo è stato il primo passo, la combinazione con farmaci di nuova generazione senza attività immunosoppressiva sarà presumibilmente la seconda.
Yervoy è stato l’inizio, BMS sta proseguendo a tutta velocità su quella strada. Ziopharm (ZIOP) insegue con un mezzo che sembra avere tanti cavalli a disposizione oltre ad una pista con un numero non eccessivo di concorrenti.
I dati di palifosfamide in fase 3 arriveranno tra non molto, quelli completi di Ad-RTS IL-12 (anche se sempre della fase 1) nella prima metà del 2013. Intanto, la fase 2 è iniziata.