Baxter ed Onconova hanno dovuto far fronte comune nell’affrontare due fallimenti in fase 3 in rapida sequenza: Rigosertib ha fallito sia nel carcinoma pancreatico che nel trattamento delle sindromi mielodislpastiche ad alto rischio (hiMDS). Mentre nel caso del cancro al pancreas la notizia è giunta in modo piuttosto precoce, visto che la fase 3 ONTRAC si è risolta in malo modo dopo la prima analisi ad interim prevista a 150 pazienti arruolati sui 650 previsti, nel caso di ONTIME, studio condotto su pazienti con MDS ad alto rischio, la pessima notizia si è avuta alla conclusione dello studio. Ad oggi Onconova capitalizza 120M$ e quota poco sotto i 5,5$ e si trova in un momento cruciale della sua breve esistenza sul Nasdaq. C’è futuro per Rigosertib? C’è altro in pipeline? In poche parole, vale la pena farci un pensierino?
Se è lecito parlare di un disastro per ONTRAC, con l’attenuante parziale del fatto che l’indicazione perseguita è particolarmente ostica, nel caso di ONTIME il discorso è più complicato. Onconova lo scorso febbraio ha reso noti i dati dello studio che ha coinvolto 299 pazienti con MDS ad alto rischio e precedente fallimento o ricaduta dopo una precedente terapia con agenti ipometilanti (HMA):
Onconova Therapeutics, Inc. (Nasdaq:ONTX) a clinical-stage biopharmaceutical company focused on discovering and developing novel products to treat cancer, today announced that the Phase 3 ONTIME trial of intravenous (IV) rigosertib in patients with higher risk myelodysplastic syndromes (MDS) who had progressed on, failed or relapsed after prior therapy with hypomethylating agents (HMAs) did not meet the primary endpoint of overall survival compared to best supportive care (BSC). The ONTIME trial enrolled 299 patients including 199 patients in the IV rigosertib plus BSC arm. Median overall survival in the IV rigosertib plus BSC arm was 8.2 months compared to 5.8 months in BSC only arm. Treatment with IV rigosertib plus BSC did not demonstrate a statistically significant improvement in median overall survival when compared to BSC only (Hazard Ratio=0.86; p-value=0.27).
Ora, sebbene il trend sia chiaramente a favore di Rigosertib (8,2 mesi vs 5,8 per il controllo) il risultato non è nemmeno lontanamente significativo dal punto di vista statistico (p value 0,67). Onconova però ha tenuto a precisare quanto segue:
However, a post-hoc analysis demonstrated a statistically significant increase in median overall survival in the subset of patients who had progressed on or failed previous treatment with HMAs (i.e., had not responded to HMAs), thus demonstrating potential activity of rigosertib in these MDS patients. In this subset of patients (184 of 299 enrolled patients), the median overall survival was 8.5 months in the IV rigosertib plus BSC arm compared to 4.7 months in BSC only arm (Hazard Ratio=0.67; p-value=0.022). Among this patient population, 127 patients were in the treatment arm, and 57 patients were in the BSC arm. The other subset which was comprised of patients who had relapsed after responding to previous treatment with HMAs (115 of 299 patients enrolled), did not show a statistically significant survival benefit. Additional analysis is underway to identify potential survival benefit in other subsets of patients.
In un sottogruppo di pazienti (poco più della metà degli arruolati) si è avuto un notevole beneficio (8,5 mesi vs 4,7 per il controllo) ed in questo caso il dato ha il conforto della statistica e l’analisi, a detta della compagnia, era pre-specificata. Sfortunatamente per gli azionisti prima di ASCO non sarà possibile avere ulteriori dettagli al riguardo ed in mancanza di questi ultimi le parole di Onconova vanno prese con tutta la cautela possibile ma, anche se ciò che affermano sia vero, mi pare inverosimile che questi dati possano servire per tentare la carta della richiesta di approvazione.
Chiaro, se ci provassero sarebbe un colpo decisamente positivo per la quotazione, ma dubito che l’esito sarebbe positivo ed a lungo andare la tattica si dimostrerebbe controproducente.
Detto in parole povere, se vi interessa Onconova la tesi d’investimento è semplice: contropiede. Dopo essere passata da quasi 30 dollari a poco più di 5 è lecito attendersi che il peggio sia alle spalle, che tutto il male sia scontato nell’attuale quotazione. In fondo Onconova aveva 100 milioni di dollari in cassa allo scorso dicembre ed ora capitalizza poco più di quella cifra avendo altri due candidati in fase clinica e diverse soluzioni nelle fasi più acerbe e meno dispendiose della sperimentazione. Bonus da considerare, Rigosertib non è del tutto morto.
Nello studio ONTIME Rigosertib, un PLK/PI3k inibitore, si è comportato come previsto, producendo una OS di 8,2 mesi (perfettamente in linea con le 35 settimane stimate da Onconova e Baxter), il fallimento è tuttavia dipeso dal comportamento del placebo che ha condotto a dati superiori alle attese (22 settimane o 5,15 mesi). Il fatto di aver trovato un sottogruppo di pazienti nel quale il beneficio abbia un p value inferiore a quota 0,05 non autorizza altro che ad ipotizzare una nuova fase 3 per giungere all’approvazione, ma questo significa altro tempo ed altre risorse da impiegare per la causa. Una causa che potrebbe benissimo essere persa in partenza.
Quello che invece può cambiare le carte in tavola è l’impiego della versione da somministrare oralmente (invece che per IV) e che è attualmente testata su pazienti con MDS a basso rischio. In questo caso abbiamo già dei dati positivi presentati lo scorso ASH ed una formulazione che potrebbe risultare decisamente più interessante in ottica di ingresso al mercato. In mezzo c’è comunque bisogno di una fase 3 ed a questo punto l’interrogativo più pressante al quale trovare una risposta è il seguente: Baxter continuerà a supportare Onconova?
Vi ho detto che avevano 100 milioni di dollari in cassa e tale cifra basterebbe per passare questo 2014 in scioltezza, se non fosse che per passare ad uno studio registrativo (ipotizzando che si scelga la strada delle MDS a basso rischio e la formulazione orale) se non addirittura due (comprendendo anche le MDS ad alto rischio, scelta che mi auguro non facciano) serviranno altre risorse. Escludo dalla mia valutazione le MDS ad alto rischio poiché mi basta il fallimento in fase 3 e credo che l’analisi positiva condotta da Onconova (che verrà presentata con dovizia di dettagli ad ASCO) sia priva di valore scientifico. Per quanto riguarda il rischio basso tuttavia qualcosa di più interessante sembra esserci. A seguito dei dati presentati lo scorso dicembre ad ASH Onoconova ha intavolato una discussione con FDA per definire i criteri della fase 3 che dovrebbe partire nella seconda metà del 2014. Al momento la compagnia sta cercando di giungere ad uno SPA che determinerà la magnitudo dei pazienti da arruolare, i criteri di ingresso allo studio e gli endpoint. Tutto questo è un valore? Non proprio. Non lo sarebbe, quantomeno, se venisse a mancare Baxter.
C’è un aspetto però che van considerato.
Onconova ha messo in pista una coorte di espansione della fase 2 che sta testando la metodica di somministrazione orale in 20 pazienti con MDS e basso rischio e che dovrebbe restituire dei dati nella seconda metà dell’anno in corso. Questi dati potrebbero essere utili non tanto per dare qualche indizio circa la convenienza di condurre uno studio registrativo quanto per capire come disegnarlo, visto che lo scopo è quello di identificare un fattore prognostico per effettuare la scelta dei pazienti da arruolare in fase 3, o quantomeno per orientare la scelta dei soggetti. Attorno a questo aspetto ruotano i primi motivi per i quali potrebbe essere interessante puntare su Onconova ora, due eventi binari entro la fine dell’anno: SPA e dati della coorte dei 20 pazienti con biomarker.
Altro evento atteso per la seconda metà del 2014 riguarda una fase 1/2 di Rigosertib in combo con vidaza. Nello studio che attualmente è in corso, il primo step riguarda la determinazione di un dosaggi ottimale del farmaco di Onconova, chiaramente ci si aspetta che vengano fornite anche indicazioni circa l’efficacia del trattamento.
In realtà Rigosertib è attualmente impiegato anche in altri studi, ma gli esiti dei quali sono posti a date oltre l’orizzonte del 2015, quindi al momento poco interessanti per chi voglia puntare su un investimento meno impegnativo. L’unica possibile eccezione riguarda l’impiego nel trattamento del tumore della testa e del collo, studio che tuttavia sta ancora arruolando.
Per chi comunque volesse ragionare da cassettista, c’è valore oltre a Rigosertib?
Il secondo farmaco nella pipeline di Onconova è Briciclib, un inibitore della ciclina D1 che fu inizialmente testato in soggetti con linfomi in stata avanzato nel 2011. Lo studio fu interrotto a causa del lento arruolamento dei pazienti, fatto che di certo non depone a favore dell’efficacia del farmaco, quantomeno per quanto è stata percepita dalla comunità scientifica. Onconova sta pensando di riprendere la sperimentazione allargandola anche a soggetti con tumori solidi, a partire proprio da questi mesi. La decisione di resuscitare il farmaco mi farebbe storcere il naso se riguardasse solo i tumori del sangue, tuttavia alla luce dei recenti successi nel campo del tumore al seno di farmaci come Palbociclib la scelta di Onconova potrebbe avere un senso. La ciclina D attiva CDK4 e CDK6, ossia i bersagli di farmaci quali il già citato Palbociclib di Pfizer e LEE011 di Astex/Novartis.
Ultimo fra i composti in fase clinica è recilisib, sviluppato in collaborazione con il dipartimento di difesa degli Stati Uniti. Lo scopo di tale farmaco è accelerare le funzioni che presiedono alla riparazione cellulare in seguito a danni causati da radiazioni. Pionieri di questo aspetto, fra le small cap, sono i ragazzi di Cleveland BioLabs (CBLI), compagnia che ebbe il massimo momento di gloria a causa ella sciagura che colpì Fukushima qualche anno fa. Cleveland BioLabs ad oggi capitalizza circa 30 milioni di dollari, ha perso metà del proprio valore a seguito del cessato rapporto con il Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) riguardo lo sviluppo di Entolimod, questo vi da la misura di quanto poco possa valere il programma, che attualmente è in cerca di un partner.
C’è poi la porzione di pipeline che ancora non è in fase clinica. Qui c’è di tutto:
Si tratta di inibitori che hanno a che fare con bersagli di notevole interesse e, sebbene no si abbiano ancora dati credibili al riguardo, credo meritino qualche attenzione. Sia ON 1231320 che ON 108600 saranno sviluppati in partnership con GVK Biosciences grazie ad un contratto che permetterebbe ad Onconova di riacquistare completamente i diritti sui farmaci qualora valesse la pena farlo, il resto della pipeline è a disposizione per futuri accordi.
Ipotizzando che Onconova termini il 2014 con circa 60 milioni di dollari in cassa e non emetta nuove azioni (ipotesi che però, come dicevo prima, non va scartata) all’attuale quotazione capitalizzerebbe solo due volte tale cifra. Questo fatto mi fa ritenere che il mercato non attribuisca quasi alcun valore a Rigosertib. Il che ha senso, visto quanto accaduto finora e considerando che anche per quanto concerne i pazienti con MDS a basso rischio si ha a che fare con dati relativi a pochi soggetti. Tuttavia l’attuale livello della quotazione si può considerare attraente in considerazione del fatto che rispetto alla quota di approdo sul Nasdaq oggi Onconova abbia perso due terzi del proprio valore.
E’ chiaro che al peggio non c’è mai fine e che se dovesse venire a mancare l’apporto di Baxter Onconova si troverebbe in forti ambasce, ma non è da escludere che in mezzo a tutti questi aspetti negativi si nasconda un possibile valore per il futuro del titolo. A 5,5 dollari potrebbe valere la pena attendere che cresca qualcosa da sotto le rovine.