Due studi, due compagnie molto seguite anche nel nostro paese, due esiti completamente diversi. CytRx schizza oltre i 6$, dopo aver stazionato nella parte bassa dei 3$ per tanto tempo, ImmunoCellular precipita a quota un dollaro e spicci. La prima deve il suo successo all’endpoint centrato da aldoxorubicin nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli (STS), la seconda versa lacrime amare a causa dell’inefficacia di ICT-107 nel trattamento del glioblastoma (GBM). Vediamo nel dettaglio i due risultati ed il prospetto delle due compagnie da qui in avanti.

ImmunoCellular, opportunità o trappola?

Breve introduzione. ImmunoCellular  sta sviluppando ICT-107, vaccino sviluppato utilizzando cellule dendritiche da impiegare su pazienti affetti da GBM che si trova attualmente in fase 2. Ieri abbiamo potuto valutare i primi dati ottenuti su uno studio randomizzato vs placebo, dopo che il farmaco aveva scaldato i motori della compagnia e le speranze di molti pazienti affetti da questa malattia dalla prognosi infausta.

Ho illustrato il farmaco in diversi articoli in questo blog e proprio nell’ultimo pubblicato sula compagnia (non a caso intitolato ” Gliobastoma ed immunoterapia: ImmunoCellular ( $IMUC ), tutto quello che dovete sapere su ICT 107“) illustravo il perché Rindopeimut di Celldex fosse superiore a ICT-107, ma non immaginavo che i dati sarebbero stati così negativi. Vediamoli nel dettaglio:

ImmunoCellular Therapeutics, Ltd. (“ImmunoCellular”) (NYSE MKT:IMUC) announced that ICT-107, its dendritic cell-based vaccine, demonstrated a statistically significant increase in progression-free survival (PFS) in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM) in its randomized, placebo-controlled phase II trial. A comparison of PFS between ICT-107 and placebo showed a statistically significant difference in the Kaplan-Meier (K-M) curves favoring ICT-107 (p=0.014 two-sided, hazard ratio (HR)=0.56) in the intent-to-treat population of all 124 randomized patients. The difference in the median progression-free survival times between ICT-107 and placebo favored ICT-107 and was two months in duration. For the per-protocol population (117 of 124 patients receiving at least four induction vaccinations), the K-M comparison p-value improved in treated patients to 0.0074 two-sided (HR=0.53) and the difference in median progression-free survival times increased to three months in favor of ICT-107.

The differences in the overall survival (OS) K-M curves did not reach statistical significance in the intent-to-treat population (the primary endpoint) or the per-protocol population, with p-values and HRs of p=0.58 two-sided, HR=0.87, and p=0.40 two-sided, HR=0.79, respectively. However, there were numerical differences in the median survivals favoring ICT-107 of two months in the intent-to-treat population and three months in the per-protocol population.

 

La questione è molto semplice, dopo aver condotto una fase 1 su un numero limitato di pazienti e senza controllo, ImmunoCellular ha ottenuto dei dati stellari, paragonati a quelli presenti in letteratura. Su quelle basi ha condotto una fase 2 randomizzata con controllo i cui risultati sono quelli elencati nel comunicato che vi ho riportato. I pazienti sottoposti al trattamento con il vaccino hanno ottenuto una maggiore progressione libera da malattia (PFS, dato statisticamente significativo), ma dal punto di vista della sopravvivenza la differenza è stata di soli 2 mesi (HR 0,87), dato che, oltre a non impressionare, non ha il conforto della significatività statistica. I dati sulla PFS sono riferiti ad un totale di 103 eventi, quelli sulla sopravvivenza su 67 decessi il che non autorizza nemmeno a sperare che con un follow up maggiore si riesca ad arrivare au un p value vicino a 0,05. Il motivo è semplice, lo studio è stato disegnato su presupposti che si sono rivelati errati: la fase 2 era infatti concepita con la potenza dell’80% di rivelare un vantaggio di 9 mesi rispetto al controllo al raggiungimento di 64 eventi.

ImmunoCellular ha circa 30 milioni di dollari in cassa, quasi nessuna speranza di condurre una fase 3 con dati simili ed una pipeline che ricalca grossomodo le orme di ICT-107, la capitalizzazione attuale di 60 milioni circa è quindi ancora generosa.

Piccolo inciso riguardo la possibile ricaduta di questo studio su Rindopepimut. Nell’articolo che citavo poc’anzi ho già affrontato l’argomento, qui faccio solo una veloce puntualizzazione. Se la colpa di ImmunoCellular può essere stata quella di aver sopravvalutato i dati generati in fase 1 da pazienti con caratteristiche tali da consentire l’ottenimento di risultati strabilianti, lo stesso discorso non può essere fatto nei confronti di Celldex, che basa tutte le sperimentazioni su pazienti con prognosi più infausta rispetto a quelli arruolati da ImmunoCellular.

CytRx, cosa ci insegna palifosfamide?

Prima di tutto, il comunicato con i dati che ha fatto raddoppiare la quotazione in questi ultimi giorni:

 CytRx Corporation (NASDAQ: CYTR), a biopharmaceutical research and development company specializing in oncology, today announced highly positive top-line efficacy results from a multicenter, randomized, open-label global Phase 2b clinical trial. The trial investigated the efficacy and safety of aldoxorubicin compared with doxorubicin in subjects with first-line metastatic, locally advanced or unresectable soft tissue sarcomas (STS). Aldoxorubicin combines the chemotherapeutic agent doxorubicin with a novel linker-molecule that binds specifically to albumin in the blood to allow for delivery of higher amounts of doxorubicin (3½ to 4 times) without the major dose-limiting toxicities seen with administration of doxorubicin alone.

In this 123-subject, 31-center global Phase 2b clinical trial, subjects with advanced soft tissue sarcomas were administered either 350 mg/m² of aldoxorubicin (83 subjects) or 75 mg/m² of doxorubicin (40 subjects) every 3 weeks for up to 6 cycles. Subjects were followed every 6 weeks with CT scans to monitor tumor size. The primary endpoint was progression-free survival (PFS) as determined by both investigators at study sites and by a blinded radiology review performed at an independent central laboratory. Secondary endpoints included overall response rates (complete and partial) and PFS at 6 months for each group, and overall survival which will be reported when the clinical trial is complete.

Consistent with the trial protocol, CytRx used two approaches to evaluate the efficacy of aldoxorubicin compared to doxorubicin in patients with soft tissue sarcomas: assessment by the study investigators, as well as assessment by a blinded central laboratory review. In this study, both investigator assessment and central lab review showed an unambiguous 80-100% improvement in PFS among patients treated with aldoxorubicin. In an intent-to-treat analysis, the investigator-assessed median PFS was 8.4 months for aldoxorubicin patients versus 4.7 months for doxorubicin patients (p=0.0002), while the blinded central lab review indicated that median PFS for aldoxorubicin patients was 5.7 months versus 2.8 months for doxorubicin patients (p=0.018). Per investigators, 67.1% of aldoxorubicin patients had not progressed at 6 months, compared with 36.1% of doxorubicin-treated patients (p=0.005). By blinded central lab review, 46.8% of aldoxorubicin patients had not progressed at 6 months, compared with 23.7% of doxorubicin patients (p=0.038).

The overall response rate as determined by the investigators was 25.4% for aldoxorubicin subjects (2.7% complete response and 22.7% partial response) versus 5.4% for doxorubicin subjects (0% complete response and 5.4% partial response). As assessed by blinded central lab review, 23.0% of aldoxorubicin subjects had a partial response while 0.0% of doxorubicin subjects exhibited any objective response.

Aldoxorubicin è stato somministrato su pazienti con STS in prima linea di trattamento ed ha riportato dati statisticamente significativi relativi ad una schiacciante superiorità rispetto al controllo (doxorubicina) in termini di PFS: 8,4 mesi vs 4,7 secondo chi ha condotto lo studio, 5,7 vs 2,8 secondo una revisione indipendente. Anche il tasso di risposta è a favore di CytRx: 25,4 vs 5,4% , 23% vs 0% per la revisione indipendente.

Anche riguardo CytRx ho scritto molto ed una delle tesi che propugno da tempo è che per avere la meglio nel trattamento dei STS occorre un approccio diverso alla conduzione degli studi, più mirata verso le varie forme della malattia che è alquanto eterogenea. Unica possibile eccezione per far meglio dello standard of care, ossia la doxorubicina, poteva essere una doxorubicina modificata. Ebbene, al momento le cose sembrano proprio stare così, ma se ho intitolato l’articolo di oggi citando il diavolo ed i dettagli, qualche motivo ci sarà. Per la precisione, il motivo è questo: i dati non mi convincono.

Per dirla meglio, una fase 3 basata su questi dati avrebbe, secondo me, poche possibilità di riuscita.

I dati presentati ad ASCO 2010 da Ziopharm in un ambito simile a quello di CytRx riguardavano un vantaggio in termini di PFS piuttosto simile a quello trovato dai ricercatori impiegando Aldoxorubicin: 7,8 mesi vs 4,4. PICASSO 2 tuttavia, arruolava pazienti in buona parte provenienti dalla seconda linea di trattamento, quindi maggiormente malati rispetto a quelli che si può immaginare abbiano popolato lo studio di CytRx. Una simile differenza significa supporre che i pazienti arruolati in PICASSO 2 avrebbero dovuto, se fossero stati tutti presi nella prima linea di trattamento, rispondere meglio ed essendo lo studio randomizzato (ma open label) i dati sarebbero stati migliori in tutti e due i bracci della fase 2.

Il risultato della fase 3 di palifosfamide (su pazienti in prima linea) è stato il seguente: PFS di 5,8 mesi per il braccio attivo vs 5,23 mesi per il controllo (ossia doxorubicina) con addirittura una sopravvivenza inferiore per palifosfamide rispetto al placebo: 15,9 mesi vs 16,9 (HR 1,05).

La fase 2 di CytRx ha il merito di essere stata condotta in doppio cieco, ma la selezione dei pazienti può essere stata non ottimale. Uno dei motivi che più mi fa storcere il naso è l’arruolamento competitivo che ha causato la presenza del solo 30% di soggetti negli USA:

India, Russia e paesi del blocco ex sovietico (o comunque dell’Europa dell’Est) non sono posti affidabili nei quali condurre certi tipi di trial. Esiste forse qualche prova del fatto che i miei sospetti siano fondati? A dire il vero al momento no, ma qualche indizio c’è. Sembra alquanto sospetto che da quanto emerge dalla revisione indipendente (ed in cieco) emergano valori così bassi per quanto riguarda la PFS del braccio di controllo, così come è molto strano che il tasso di risposta si sia attestato ad un rotondo 0%.

Chiaramente a noi è concesso di vedere solo la punta dell’iceberg dei dati, una prova della validità dello studio potrebbe essere fornita dal trovare un partner per gestire la fase (ammesso che ce ne sia solo una) registrativa. Un eventuale accordo prevedrebbe di certo una completa analisi di ogni minimo dettaglio relativo alla fase 2.

E’ li che potrebbe nascondersi il diavolo.