Lo so, il titolo fa pietà e si, so già che qualcuno in Svizzera starà ridendo di me. La mia è una maledizione e come tale, va assecondata, quindi oggi titoli ridicoli a profusione.
Ieri vi ho parlato di Cobimetinib in relazione agli altri MEKi in fase di sviluppo, indicandovi le tempistiche di Array con Selumetinib e Binimetinib. Oggi vediamo di spendere due parole sulle tempistiche di Exelixis.
Nel corso di quest’anno sono ben 3 gli studi registrativi che riguardano la compagnia:
- CoBRIM
- COMET-1
- COMET-2
Probabilmente ricorderete che ho assegnato percentuali molto diverse di riuscita ad ognuna delle fasi 3 in fase di conclusione, esprimendo ottimismo per quanto riguarda CoBRIM ed una certa cautela per quanto invece riguarda COMET-1 e 2. COMET-1, che come il numero 2 si rivolge a pazienti con carcinoma prostatico ma ha come endpoint la sopravvivenza globale e non il sollievo dal dolore, è a forte rischio di non raggiungere l’endpoint primario a causa del fatto che lo studio potrebbe non avere la potenza necessaria a mostrare un beneficio con valore statisticamente significativo. Senza vantaggio di sopravvivenza COMET-2 è inutile e cercare di ottenere una approvazione impiegando i dati combinati dei due studi sarebbe uno sforzo senza possibilità di riuscita, secondo me. Da qui emerge il rischio per chi intende affrontare il rilascio dei dati impugnando le azioni della compagnia.
Discorso diverso per CoBRIM, che proprio nei giorni scorsi ha ricevuto una ulteriore conferma circa la validità della combinazione proposta da Roche ed Exelixis, soprattutto alla luce dei dati opachi di GSK nella stessa condizione.
Quindi la domanda è la seguente? Arriverà prima CoBRIM o COMET?
Vediamo se si riesce a fare una previsione ed a decidere una strategia di conseguenza.
COMET-1 ha affossato il titolo in occasione dell’esecuzione dell’analisi ad interim prevista dal disegno dello studio. Ho già spiegato in un articolo i motivi per i quali il fatto di non aver ottenuto lo stop dello studio per efficacia non sia metro per giudicare le possibilità di riuscita finali per il farmaco di Exelixis, vediamo però se questo dato ci può permettere di capire quando attendere il risultato finale.
Cometriq all’ombra della COMETa.
COMET-1 è stato disegnato con una potenza del 90% nel mostrare una riduzione del rischio di morte del 25% partendo dal presupposto che cometriq faccia registrare una OS media di 9 mesi ed il controllo una media di 7 mesi. In fase 2 Exelixis ha ottenuto una OS di 10,8 mesi in soggetti che per circa il 73% avevano ricevuto 2 precedenti linee terapeutiche, soggetti che quindi si avvicinano a quelli arruolati in COMET-1, il che potrebbe dare conferma ai 9 mesi determinati da Exelixis per caratterizzare i comportamento del proprio farmaco, tuttavia i dubbi sulla stima del controllo rimangono. Va detto chiaramente che non è semplice fare simulazioni in questo ambito data la scarsità di materiale su cui ragionare. Exelixis si sta rivolgendo a pazienti molto trattati con pochissime opzioni terapeutiche, quindi quantificare il risultato del controllo è più complicato di quanto non si sia portati a credere. Oggi però questo aspetto non ci interessa, oggi ci interessa sapere quando avremo mo i dati di COMET-1.
La fase 3 di Exelixis ha chiuso l’arruolamento dei 960 pazienti previsti lo scorso settembre, i dati ad interim sono arrivati a fine marzo. La società è sempre stata fumosa nell’indicare tempistiche per questi due eventi, continuando a parlare di un generico 2014. Sappiamo che gli eventi richiesti per far scattare l’analisi ad interim sull’efficacia erano 387 e sappiamo che ne serviranno 578 per dar luogo all’analisi finale.
Se ipotizzo una OS attorno ai 9,3 mesi per Cometriq, inferiore quindi ai 10,8 registrati in fase 2 su una popolazione relativamente più sana, simulo un dato che ha un senso data la natura dei soggetti da trattare e date le poche esperienze accumulate su farmaci recenti e rifletto l’incertezza riguardo l’esito finale del trial. Allo stesso modo, ipotizzo che il controllo faccia meglio dei 7 mesi pianificati inizialmente, anche in questo caso riflettendo quello che è il compito arduo da svolgere di Exelixis. Un stima del genere sarebbe in linea con la tempistica del rilascio dei dati ad interim (fra la fine di 1Q14 e l’inizio di 2Q14) avvenuta a fine marzo e piazzerebbe l’annuncio dei dati finali ad inizio 4Q14. Una stima del genere metterebbe a forte rischio il buon esito dello studio, ma come ho più volte sostenuto, assegno un 30% di possibilità a COMET-1, per come è disegnato.
Il CoBRIM non è un serpente, ma un pensiero frequente…
Stimare una data per CoBRIM è esercizio addirittura più complicato rispetto al farlo per COMET-1. Se per COMET-1 abbiamo l’incognita del comportamento dei due bracci in una popolazione per la quale la letteratura offre pochi suggerimenti, nel caso della fase 3 condotta da Roche abbiamo si un termine di paragone credibile, ma con qualche asterisco da piazzare nei calcoli.
COMBI-d, studio simile a CoBRIM condotto da GSK ha fornito i primi dati relativamente all’endpoint primario il 24 gennaio scorso. La missione è riuscita, ma con tutte le possibili eccezioni che ho sollevato nell’ultimo articolo, ora si attende il dato relativo alla sopravvivenza. Lo studio registrativo di GSK ha preceduto quello di Roche di circa 7 mesi, dato che Roche ha comunicato ad Exelixis di aver dosato la combo al primo pazienti nel gennaio 2013, mentre tafinlar e mekinist sono stati somministrati dopo che il primo soggetto è stato visitato ad inizio maggio 2012. Al netto del tempo intercorso fra visita e dosaggio, siamo attorno ai 7 mesi, come detto.
COMBI-d e CoBRIM però differiscono per alcuni aspetti, a cominciare dal numero do pazienti totali previsti: 420 circa per il primo, quasi 500 per il secondo. La differenza nel numero di soggetti viene però mitigata dal numero di centri arruolanti decisamente a vantaggio della combo di Roche/Exelixis (121 vs 193) e dalla diffusione di Vemurafenib nella pratica medica, dato che (prima dell’avvento in USA di Taflinlar e Mekinist) il 77% dei malati americani ed il 48% di quelli dell’Europa dell’Ovest venivano trattati in prima linea con Zelboraf.
Altro aspetto interessante è che dopo la chiusura dell’arruolamento di COMBI-d GSK ha dovuto riaprire a nuovi pazienti, di fatto sprecando un certo numero di giorni. La cosa non è inusuale, visto che spesso può capitare di aver arruolato pazienti non confacenti ad i criteri dello studio ed in casi come questi occorre trovarne di altri. Basandomi sui dati di clinicaltrials.gov ho stimato in 2 mesi il ritardo dovuto a questa interruzione, chiaramente incide poco la mancanza di precisione in questo dato sul conteggio totale, quindi lo prendo per buono. I 121 centri coinvolti in COMBI-d hanno arruolato 1,33 pazienti al giorno, per circa 320 giorni (al netto dello stop), le 193 località di CoBRIM hanno arruolato 1,2 pazienti/die circa, per poco più di 410 giorni.
Considerando l’esito di COMBI-d per quanto riguarda l’endpoint primario e considerando la differenza di efficacia dei due trattamenti che ho illustrato nell’articolo precedente, sarei dell’idea che i dati di CoBRIM arrivino verso agosto. Prima dei dati di Cometriq.
La strategia del cobra.
(Fonte: Roche, rapporto annuale sul 2013)
Se andasse come ho ipotizzato i dati di Cobimetinib, quelli dello studio che ritengo abbia molte più possibilità di riuscita, arriverebbero prima di quelli di COMET-1, studio che reputo a rischio. Avendo in carico il titolo ora la cosa che penso abbia più senso e continuare a mantenere la posizione attuale fino a luglio o ad agosto, fino al rilascio dei dati di CoBRIM insomma (salvo contrattempi o indicazioni più precisa sulle tempistiche).
Passato agosto le tempistiche tenderebbero a sovrapporsi, sebbene ottobre per COMET-1 sia una stima che potrebbe benissimo rivelarsi ottimistica. Una delle conseguenze più evidenti dell’aver sottovalutato il comportamento del braccio di controllo sarebbe un più lento verificarsi degli eventi, il che farebbe slittare la data in avanti nel tempo.
Dovesse arrivare settembre senza dati del MEKi probabilmente dimezzerei la posizione, forse la chiuderei del tutto, dipenderà dalla cifra raggiunta.
Il senso della strategia è quello di affrontare in pieno CoBRIM e rischiare l meno possibile con COMET-1. Se tutto dovesse filare liscio non ci sarà bisogno di fare quasi nessun aggiustamento al portafoglio.
Esiste un altro dettaglio che supporta la teoria che vuole i dati di COMET-1 attorno ad ottobre. Già all’inizio della fase 3 Exelixis stimò in circa un anno il periodo fra la chiusura dell’arruolamento e la diffusione dei dati. L’annuncio dell’avvenuto ingresso allo studio di tutti e 960 i pazienti è stato dato il 26 settembre 2013. Praticamente ottobre.
@Alessiomz, a me piacciono molto sia Xencor che Five Prime… la prima in particolar modo!
@Gianluca, dipende dall’esito di COMET-1… a meno che non sia scontato nelLa quotazione anche quello!
Ciao Ck, avendo intenzione di seguire la tua strategia su Exel, potresti indicarmi qualche titolo non troppo long su cui chippare?
Ho paura che dopo COMET sia troppo tardi… i pesci grossi lo sapranno con largo anticipo…
Comunque voglio anche io poter scambiare in pre-market, si fanno ottimi affari hihihi
Per ora un +11.28% in pre market
Combination therapy increases PFS in advanced melanoma patients • 6:52 AM
•In a 495-patient Phase 3 clinical trial, the combination of the investigational MEK inhibitor cobimetinib and Genentech’s (OTCMKTS:RHHBY) BRAF inhibitor Zelboraf (vemurafenib) helped advanced melanoma patients live significantly longer without their disease worsening (progression-free survival or PFS) compared to Zelboraf alone.
•Cobimetinib blocks the activity of MEK, one of a series of proteins inside cells that constitute a signaling pathway the helps regulate cell division and survival. Zelboraf binds to BRAF, another protein in the pathway.
•Nothing is disclosed about the combination therapy’s success in achieving its secondary endpoints of OS, objective response rate, duration of response and other safety and quality of life measures. PFS is a lower standard of efficacy than OS but drug firms greatly prefer this endpoint due to the lower cost and shorter follow-up period.
•Cobimetinib is being co-developed by Genentech and Exelixis (NASDAQ:EXEL). Shares of EXEL are up 16% premarket on light volume.
Bah, per me il momento di incrementare sarebbe dopo COMET… al pari di EXAM, terreno scivoloso quello. Iniziamo a vedere quanto fa oggi, vediamo quanto la notizia fosse attesa, io comunque metà le metterò in vendita…. per il resto deciderò in corsa!
Sinceramente vorrei rivedere i 7$ ahahah
ma se passa i 4 con buoni volumi si può pensare ad un incremento..
yesss!
si rivedranno i 4$
Nel trial Ciaparat si è superato l’endpoint pimario, ossia la percentuale di soggetti che ha passato indenne il temibile “inganno della cadrega“. Centrato anche l’endpoint secondario della progressione libera senza polenta taragna. Immagino che aver incluso solo pazienti residenti fra Gallarate ed Endine abbia aiutato…
@ck , del trial CIAPARAT sai qualcosa? 🙂 🙂 Cabozantinib RULES!
40 mila Vtus.. È un titolo da speculazione x salto gatto morto.. Per me 1,4 ci può stare nel breve!
@Laura, non seguo molto $ANTH ultimamente e francamente non mi è chiaro il motivo del movimento… il 12 giugno presenteranno i dati sul lupus dello studio PEARL SC all’EULAR…
Cereal ANTH si sta risvegliando dal lungo letargo…..che dici , ci si può fare un pensierino o è meglio lasciar perdere°°°°°°°
@Paolo
40 mila de che?
Vero Paolo V. vediamo come chiude oggi e domani… $IBB ai valori di un mese e mezzo fa, ma con volumi ridotti, molto ridotti…
@ CK azz !! il mio omonimo ci va leggero. Anche oggi il mercato sembra sia leggermente e disperatamente tirato verso il basso per drenare liquidità da destinare ad esempio ad emissioni di stato o altro
@Paolo… ah, giusto un assaggio 🙂
Not me! Io rimango nel mio ambito territoriale 😉
Prese 40 mila.. Gnam
Quindi….la gettoniamo?
Perfetto, grazie!
Ventrus Biosciences announced that, in response to a request from the company, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has scheduled a Type B pre-NDA meeting on Thursday, June 19, 2014 at which the company will seek guidance on its planned new drug application (NDA) for DOLIZEM (diltiazem hydrochloride cream) in anal fissures. Ventrus would expect to file an NDA in the second half of 2014 with an anticipated PDUFA date in the second half of 2015 if there is a positive outcome of this pre-NDA meeting.
Ciao Minerale, cosa deve dire FDA? Se ci sono i presupposti per chiedere l’approvazione?
Ho mediato in Ventrus (VTUS), il 19 Giugno si avvicina, data in cui l’FDA si pronuncerà sugli svuluppi di Dolizem. Dopo la crescita degli ultimissimi giorni, immagino un trend di crescita da qui a un mese, almeno fino a prima del sopracitato meetinig.
Bene ARRY via NVS con MEK162, RXDX aspettiamo la presentazione orale… designazione BT per Nivolumab ma non per tumori solidi, il che rende interessante IPH per lirilumab… Molmed dati che necessitano mezzora di meditazione prima di un commento… checkpoint inibitori a go-go… bene per AGEN! 🙂
certo ceto.. 🙂 🙂 ma sai dopo anni e anni di ASCO magari a sto giro salta fuori qualcosa d’inaspettato! 🙂 anni e anni di trials……….. pare 57……………. caveranno qualcosa di buono???!!! 🙂 😉
@Luke… EXEL ad ASCO ha sempre portato abstract a carriolate… EXEL a parte ho la sensazione che in generale sarà un meeting in tono minore, ma qualche eccezione interessante mi pare di vederla… se riesco si comincia da oggi a discuterne…
in vista di ASCO …….. 9 Abstract x EXEL ! direi che di materiale da domani sera ne avremo ! 🙂 ……. che ne pensi CK?
Ovviamente ci sono.
Non con una, ma con due posizioni aperte….
Confido nella notte di San Lorenzo per chiudere la partita…
Praticamente su exelixis ho fatto un All-in spaventoso ad ogni ritracciamento….che dire…speruma.
E allora caro socio incrociamo le dita!