Exelixis (EXEL) ha pensato bene di procurarsi ulteriori fondi emettendo nove azioni nel bel mezzo di un piccolo storno dei mercati. Non lo ha fatto con un forte sconto, come ha fastidiosamente abituato gli azionisti, lo ha fatto piazzando 10 milioni di pezzi a 8$, ossia grossomodo alla quotazione del giorno. Ora, tolto il sanguinoso movimento del settore negli ultimi giorni, va notato che la quotazione ha retto nell’immediato dopo emissione, segno evidente di fiducia da parte del mercato. Per questione di pochi decimi di decimale non si può parlare di regola #2 di CK, ma siamo in una situazione di confine. Mentre vi scrivo Exelixis sta poco sotto i 7$, ha presentato degli abstract per ASCO GU e si appresta a vivere l’anno più importante della sua storia.

Il 2014 vedrà la compagnia impegnata a rilasciare i dati di 4 fasi 3, diversamente importanti. Fori dal podio, ma non da sottovalutare, i dati relativi alla sopravvivenza della fase 3 EXAM, studio grazie al quale Cometriq o, per usare un nome al quale siamo più abituati, cabozantinib ha ottenuto l’approvazione nel trattamento del carcinoma midollare della tiroide. In zona medaglia, metteteli nell’ordine che preferite, abbiamo CoBRIM che vede cobimetinib e vemurafenib nel trattamento del melanoma metastatico in pazienti con mutazione BRAF V600 ed i due COMET, uno con endpoint primario la sopravvivenza, uno l’alleviamento del dolore, entrambi in pazienti con carcinoma prostatico metastatico e resistente alla castrazione (mCRPC).

Exelixis ha completato l’arruolamento della fase 3 COMET-1 lo scorso settembre ed i dati definitivi saranno diffusi presumibilmente nella seconda metà del 2014. Il disegno prevede una analisi ad interim per verificare che si sia raggiunto l’endpoint primario e la cosa più interessante è che non è prevista analisi di futilità. Come tempistica, si possono fare delle ipotesi, ma orientativamente dovrebbe accadere fra la fine di 1Q14 e 2Q14, il che rende tutto più interessante data la scadenza ravvicinata. I dati della fase 2 non aiutano a capire come finirà COMET-1, data la mancanza di un braccio di controllo e la difficoltà nel trovare uno studio con cui fare raffronti data la particolarità dei pazienti arruolati nello studio registrativo. In linea di massima non sono rimasto particolarmente impressionato dai valori ottenuti in fase 2 relativamente alla sopravvivenza nei pazienti trattati con cometriq e, proprio a causa della tipologia di pazienti da trattare, ritengo ci sia il rischio che lo studio non abbia la necessaria potenza per poter mostrare un vantaggio statisticamente significativo. COMET-1 e COMET-2 sono necessari per poter sperare in una approvazione che varrebbe cifre miliardarie ed è parimenti necessario che tutti e due gli studi centrino i rispettivi endpoint primari, ossia sopravvivenza e sollievo dal dolore.

COMET-1 ha arruolato 960 pazienti randomizzandoli 2 a 1 a ricevere o cometriq a 60 mg o prednisone a 5 mg. Lo studio richiede 578 eventi per dar luogo all’analisi finale ed ha il 90% di potenza per dimostrare un vantaggio del 25% o, se preferite, un HR pari a 0,75 partendo dal presupposto che i pazienti del braccio di controllo facciano segnare una OS di 7 mesi. COMET-2 sta randomizzando 246 pazienti con carcinoma prostatico a ricevere o cabozantinib o mitoxantrone e prednisone. Tutti e due i COMET si basano sull’attività pressoché unica del farmaco sulle metastasi ossee. Nel primo caso Exelixis crede che curare le metastasi ossee comporti un miglioramento della sopravvivenza, nel secondo caso che comporti un sollievo dal dolore. Il punto di fondo è capire quanto cabozantinib sia attivo rispetto alle metastasi ossee. Se l’attività è reale, che ci sia un miglioramento dal punto di vista del dolore è una logica conseguenza, meno diretto il beneficio che si trarrebbe in termini di sopravvivenza. Ci sono delle evidenze in tal senso, Algeta lo ha dimostrato con Alpharadin e Johnson & Johnson con il suo Zytiga sembra convalidare la tesi che ci sia un legame fra metastasi ossee e sopravvivenza.

Uno studio recente ha voluto investigare quali potessero essere fattori predittivi della sopravvivenza in pazienti post chemio trattati con Zytiga (abiraterone acetato) in modo da poter, ad esempio, decidere se continuare quel tipo di trattamento oppure passare ad altro. Non devo essere io a ricordarvi che COMET-1 arruola soggetti affetti da CRPC dopo che questi abbiano già subito trattamenti con docetaxel, Zytiga o Xtandi (enzalutamide). Ebbene, i risultati mettono ancora una volta l’accento sul fatto che valutare il BSI, ossia l’indice che esprime quanto incida il tumore rispetto al totale della massa ossea del paziente può essere un biomarker affidabile. A 28 pazienti che hanno ricevuto Zytiga dopo la progressione della malattia nonostante la chemio sono stati valutati in base ad età ed ai valori di PSA e BSI alla baseline e dopo il follow up e solo questi ultimi hanno mostrato in modo statisticamente significativo di avere una correlazione con la sopravvivenza dei pazienti. I soggetti con un aumento del BSI rispetto alla baseline hanno avuto una percentuale di sopravvivenza ad un anno del 36% peggiore rispetto a quelli che invece hanno avuto una diminuzione o una stabilizzazione dello stesso (p value< 0.006). Tradotto in termini più comprensibili, meno metastasi alle ossa, maggiori sono i benefici ala sopravvivenza.

Il ragionamento che si è portato a fare è quindi il seguente: Cometriq ha mstrato una attività notevole nel trattamento delle metastasi ossee, quindi comporterà un notevole vantaggio in termini di OS. Purtroppo il nesso non è così saldo come potrebbe sembrare. Lo studio che vi ho riportato è interessante e va ad aggiungersi alle tante piccole prove a favore di Cabozantinib, ma è uno studio che riguarda solo 28 pazienti ed è stato condotto in retrospettiva. Non si tratta di una prova schiacciante quindi, ma accresce la massa che alimenta le speranze nel farmaco.

Voglio essere chiaro riguardo i due COMET. Non sono scettico nei confronti del farmaco, lo sono nei confronti dei disegni dello studio. Inutile ritornare sulla questione del mancato SPA e sulla decisione di condurre due studi, mi soffermo ancora una volta su COMET-1 per illustrare i rischi.

Abbiamo detto che COMET-1 ha il 90% di potenza per individuare un HR di 0,75 in base alle stime fatte da Exelixis riguardo una OS di 9 mesi per Cometriq e di 7 mesi per il controllo. I dati della sopravvivenza della fase 2 dello studio NRE hanno mostrato una OS di 10,8 mesi ed il 73% dei pazienti incluso nella fase di non randomizzazione era stato trattato per più di 2 volte, rientrando quindi nel tipo di popolazione arruolata per la fase 3. Il dato è confortante? Fino ad un certo punto. Come ho già detto, credo che Cabozantinib mostrerà un vantaggio rispetto al controllo, ma questo non significa che lo studio centrerà l’endpoint primario. Il rischio maggiore è che il controllo faccia meglio dei 7 mesi ipotizzati e che lo studio non abbia la necessaria potenza per mostrare quel vantaggio. Non credo di sbagliare nell’affermare che l’analisi ad interim porterà alla conclusione che lo studio debba continuare così com’è, salvo questioni legate alla sicurezza del farmaco, il che ci rimanderà alla seconda metà dell’anno.

Exelixis fra fra presente e futuro.

E’ altamente probabile che tutti gli esiti degli studi in corso arrivino in uno spazio ravvicinato nella seconda metà del 2014, il che rende difficile ipotizzare una strategia a priori. Se ci fosse la certezza del fatto che CoBRIM arrivasse prima dei COMET, si potrebbe rimanere a bordo senza problemi e poi decidere in seguito, data l’elevata probabilità di successo del trial targato Roche. Non abbiamo questa certezza. Exelixis rimane nel portafoglio biotech e probabilmente rimarrà indipendentemente da tutto fino a quando la compagnia non sarà venduta.

Voglio rischiare di rimanere scottato da COMET poiché credo che il guadagno maturato finora e le prospettive future compensino un potenziale crollo causato da un dato negativo dello studio sul carcinoma prostatico. Senza quel segmento, il potenziale di Exelixis probabilmente si ridimensiona di oltre la metà, ma nel carcinoma renale ed in quello del fegato l’inibizione di VEGFR e MET ha parecchio senso e le probabilità di riuscita sono superiori rispetto a quelle dei due COMET. Anche il tentativo in pazienti RET+ con cancro al polmone, per quanto l’indicazione non abbia un mercato enorme, ha una base razionale molto forte e la fase 2 che partirà potrebbe essere già sufficiente per un’approvazione, in caso di esito favorevole. I dati di questi studi arriveranno fra il 2015 ed il 2016, con il primo responso per il cancro al rene in uno studio nel quale Cabozantinib viene confrontato con Afinitor, farmaco che detiene il 40% circa della fetta di mercato disponibile.

Exelixis senza tutto il potenziale di Cometriq probabilmente vale 4 dollari, considerando il cash burn rate spaventoso della compagnia ma anche gli incassi che porta a casa oggi e che presumibilmente porterà a casa una volta dato il via libera in Europa. 16 milioni di dollari in così poco tempo mi fanno ipotizzare che in un futuro non troppo lontano le vendite negli Stati Uniti potrebbero arrivare anche a 50 M$ annui, da raddoppiare se consideriamo il nostro continente. Queste sono stime altamente realistiche che consentono di valutare la compagnia nella situazione attuale attorno alla cifra di cui parlavo prima, ossia circa 4 dollari. Siamo a  quota 7 ora e per qualche mese non dovrò chiedermi se arriverà prima il dato di Roche o la cometa…