Perché marzo sia un periodo decisamente trasformativo per Endocyte è presto detto: scopriremo se secondo il CHMP Vintafolide è approvabile in Europa ed avremo i dati dell’impiego del farmaco nel tumore al polmone grazie allo studio TARGET. Non sono previste mezze misure e l’unico modo per definire questo periodo è “un viaggio sulle montagne russe”. Troppo rischio per il portafoglio biotech, ma per chi volesse tentare il colpo, vediamo di collocare questi eventi in prospettiva. Prima cosa, il grafico:

E la pipeline:

Breve antefatto. Vintafolide non è stato ritenuto da FDA approvabile sulla base di una fase 2 che ha fornito dati contrastanti. Se sulla popolazione ITT il farmaco non ha mostrato beneficio, in una selezione (predeterminata) di pazienti il beneficio è evidente. FDA ha chiesto una fase 3, l’ente europeo (EMA)  invece ha accettato di analizzare la richiesta di approvazione diverso tempo fa ed ora ci troviamo alle battute finali dell’iter.

Endocyte e Merck & Co. (MRK) hanno fornito una spiegazione orale al CHMP, il comitato che fornisce opinioni circa l’opportunità o meno di approvare farmaci in Europa in occasione dell’ultimo meeting tenutosi fra il 17 ed il 20 di febbraio. Che questo sarebbe avvenuto lo si sapeva da metà gennaio e se osservate il grafico con l’andamento del titolo noterete che da diversi mesi (con particolare enfasi dall’ultima decade di gennaio) il titolo sembra essere in rally a causa dell’attesa del verdetto del CHMP ma, se si osservano gli ultimi giorni, sembra che dall’esposizione ad oggi il trend si sia invertito. Ovvio, la quotazione ha risentito di un periodo nel quale il settore intero non è stato particolarmente brillante, ma è innegabile che il rischio di un opinione negativa si avverta.

Per conto mio, le uniche sensazioni che ho sono contrastanti. In primo luogo, non riesco a ricordare una singola approvazione concessa in Europa basata su un sottogruppo di pazienti di uno studio registrativo, quindi sarei propenso a scommettere su un opinione negativa. Un esempio recentissimo è il no affibbiato ad AB Sciences ed al suo Masitinib. Dove però Endocyte cova speranze è nel fatto che il CHMP abbia chiesto un incontro di persona in modo che la compagnia potesse chiarire la sua posizione.

Altro aspetto che potrebbe giocare a favore della compagnia è il fatto che, grazie o a causa, di FDA, Endocyte può già contare su una fase 3 che sta arruolando e si trova ad un ottimo punto. In base al disegno dello studio, al raggiungimento del 250° paziente con elevata espressione del bersaglio del farmaco (recettore del folato o FR) verrà deciso se arruolare o meno i rimanenti 100 pazienti. L’evento è atteso per il secondo trimestre (2Q14), quindi anche in questo caso i tempi sono ristretti. Sebbene questa notizia non possa influenzare direttamente il parere del CHMP, è evidente che concedere un’approvazione accelerata sapendo che fra non molto un primo esito sarà disponibile e sarà quindi possibile prendere una decisione sull’opportunità di rivedere il giudizio nel breve termine possa essere a favore della compagnia.

Vinafolide (ed il test diagnostico etarfolatide), se approvato, sarebbe disponibile già a partire dalla fine dell’estate in Europa centrale e paesi nordici, mentre la compagnia ha annunciato di star negoziando i rimborsi in Francia in questo periodo. Per una compagnia della capitalizzazione di soli 500M$ e con già un partner di peso che sostenga gli sforzi di vendita un opinione positiva (con seguente approvazione) sarebbe un colpo eccezionale. 

Rimango scettico rispetto ad un possibile parere positivo del CHMP perché i dati della fase 2 PRECEDENT meriterebbero, a mio avviso, una conferma su un campione più vasto. Sebbene i dati della fase 2 avvalorino il meccanismo d’azione del farmaco (ed indirettamente del kit diagnostico) non è così evidente che un vantaggio in termini di progressione libera da malattia (PFS) evidente si trasformi in un vantaggio altrettanto evidente in termini di sopravvivenza. Endocyte gioca quasi tutta la sua partita sulla convinzione che aver centrato l’endpoint primario nella popolazione ITT sia sufficiente a garantire un parere positivo del CHMP. Che la PFS sia già stata usata per convalidare richieste di approvazione nel trattamento del carcinoma ovarico nel nostro continente è innegabile , così come il fatto che la fase 3 abbia proprio quello come endpoint primario, meno semplice correlare questi dati (ammesso che il CHMP li ritenga sufficienti) al discorso dell’identificazione di una popolazione che tragga maggior beneficio da vintafolide. Come detto precedentemente però, al CHMP potrebbe bastare concedere un’approvazione condizionata all’esito della fase 3, contando sul fatto che i dati dello studio registrativo potrebbero essere disponibili fra non molto tempo.

In sostanza? Io direi 30% di probabilità che sia si.

Il secondo evento atteso per marzo è la comunicazione dei dati della fase 2b TARGET. Questo il disegno dello studio:

Si tratta di uno studio in aperto che vede pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) randomizzati a ricevere docetaxel, vintafolide o la combinazione dei due farmaci come terapia di seconda linea. L’aspetto più interessante è che in questo caso abbiamo una selezione di pazienti che hanno una espressione del bersaglio elevata (FR 100%) e quindi possiamo a giusta causa parlare di uno studio su una terapia personalizzata. L’appartenenza o meno al sottogruppo che meglio potrebbe beneficiare del trattamento con il farmaco di Endocyte è caratterizzata dalla totale espressione del recettore del folato in ogni lesione tumorale e questi soggetti riceveranno una delle 3 opzioni terapeutiche delle quali parlavo poc’anzi. I dati sono attesi per marzo, quindi da oggi a fine mese, presumibilmente sopo che il CHMP si sarà espresso. L’endpoint primario è la progressione libera da malattia, obiettivo che credo sia raggiungibile in questo tipo di pazienti.

Lo studio è stato concepito con lo scopo di dimostrare un vantaggio del 50% in termini di PFS a favore di vintafolide e docetaxel versus il solo docetaxel ipotizzando che quest’ultimo faccia registrare un valore attorno ai 3 mesi. Rispetto ad altre tipologie di combinazioni, quella con docetaxel rispetto all’impiego dei singoli farmaci sembra essere una delle più promettenti.

L’arruolamento di soggetti idonei a meglio rispondere al trattamento poi aumenta le possibilità che l’esito sia favorevole. I primi dati nel trattamento del NSCLC indicano un netto  (e statisticamente significativo) beneficio per i FR 100% rispetto ai pazienti con espressione di FR nelle lesioni comprese fra 10 e 90%. Il benefico maggiore è in termini di PFS (HR=0,32) piuttosto cjhe in termini di sopravvivenza, il che mi riporta alla considerazione fatta riguardo al carcinoma ovarico fatta qualche riga più su. In questo caso però il contesto è differente e la scelta dei pazienti gioca a favore di Endocyte.

Non è possibile escludere a priori che lo studio fallisca, ma gli ostacoli di TARGET mi sembrano meno ostici da superare rispetto a quelli rappresentati dal giudizio del CHMP. Presumendo che prima arrivi la notizia riguardo l’approvazione in Europa e poi i dati di TARGET sarebbe ipotizzabile una strategia impostata ad un ingresso in caso di esito sfavorevole e crollo della quotazione. In questo modo si abbatterebbero considerevolmente i rischi. Per chi volesse fare una puntata a favore dell’approvazione? Rischio elevatissimo e quindi manovra sconsigliabile, l’eventuale ricompensa però sarebbe davvero cospicua…