Dalle mie parti a gennaio c’è l’usanza di bere vin brulè attorno a quello che viene chiamato falò di Sant’Antonio. Fra i vari comuni ci si sfida a chi realizza il falò più imponente e spesso la rivalità degenera in episodi di vandalismo, il più comune dei quali è dar fuoco alla legna dei comuni rivali giorni prima della ricorrenza. C’è chi si dota di guardie giurate per proteggere il tesoro ligneo, chi ammassa il tutto venti minuti prima di dargli fuoco. Io preferisco i fuochi nelle cascine, meno violenza, si bruciano i mobili vecchi e il vin brulè è migliore. Altra usanza di questa ricorrenza è saltare le fiamme , una vera manna per Youtube. Questo accade a Sant’Antonio nella periferia milanese.

Invece a San Antonio, intesa come la città nella quale giocano Tim Duncan e Manu Ginobili, dal 4 all’8 dicembre ci sarà il San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS, per comodità) e Celldex (CLDX) sarà presente:

A randomized phase 2 study of the antibody-drug conjugate CDX-011 in advanced GPNMB-overexpressing breast cancer: The EMERGE study Yardley DA, Weaver R, Melisko ME, Saleh MN, Arena FP, Forero A, Cigler T, Stopeck A, Citron D, Oliff I, Bechhold R, Loutfi R, Garcia A, Crowley E, Green J, Yellin MJ, Davis TA, Vahdat LT. Florida Cancer Specialists, Tampa, FL; University of California, San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA; Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN; Georgia Cancer Specialists PC, Sandy Springs, GA; Arena Onc Assoc PC, Lake Success, NY; Bium Inc, Birmingham, AL; Weill Cornell Medical College, New York, NY; Celldex Therapeutics, Inc., Needham, MA; Arizona Cancer Center at the University of Arizona, Tucson, AZ; Cancer Treatment Centers of America/Midwestern Regional Medical Center, Zion, IL; Orchard Healthcare Research Inc., Skokie, IL; Oncology Hematology Care, Cincinnati, OH; Henry Ford Health System, Detroit, MI; USC/Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA.

 

Celldex (CLDX) porterà dati aggiornati della fase 2 EMERGE che vede impiegato CDX 011 nel trattamento del tumore al seno con elevata espressione di glicoproteina NMB. Lo studio è di notevole importanza per due motivi, in primo luogo perché riguarda anche pazienti con tumore triplo negativo, in secondo luogo perché ha indagato un nuovo bersaglio,  un nuovo biomarker utilizzabile per meglio selezionare i pazienti che potrebbero trarre maggiori benefici dalla terapia. L’importanza di questi aspetti è evidente anche per il fatto di costituire due possibili strade verso l’approvazione accelerata del farmaco, vuoi per la scelta del biomarker, vuoi per l’effetto sui tumori triplo negativi.

 

Celldex (CLDX) ed EMERGE: dove eravamo rimasti?

Facciamo un po’ di ordine per chi si sia perso le puntate precedenti. Tanto per cominciare, buona parte di quello che c’è da sapere lo trovate nel report sulla compagnia di qualche settimana fa, nella sezione download. Quello di cui si parla oggi è l’aggiornamento dei dati della fase 2 EMERGE che vede CDX 011, un anticorpo anti GPNMB coniugato ad un potente composto citotossico, nel trattamento del tumore al seno. I dati che finora conosciamo e che ho già illustrato in diverse occasioni sono già di loro molto promettenti, manca la ciliegina sulla torta, ossia la caratterizzazione della sopravvivenza. EMERGE è uno studio  randomizzato 2:1 nel quale i pazienti possono ricevere o CDX 011 o una terapia a scelta dell’investigatore, il che significa che il farmaco è stato testato contro le migliori opzioni possibili, non semplicemente vs placebo. Questo aspetto è molto importante, così come lo è il fatto che il disegno del trial consente il crossover dei pazienti in caso di progressione della malattia. Il test per CDX 011 è quindi di particolare impegno. Riassumo per brevità le sfide alle quali il farmaco di Celldex (CLDX) è sottoposto:

  1. Il tumore triplo negativo (TNC) è un’indicazione con scarse opzioni terapeutiche.
  2. L’alta espressione di GPNMB è fattore che influisce negativamente sulla sopravvivenza dei pazienti.
  3. Il crossover nel disegno dello studio favorisce il braccio di controllo.
  4. Il confronto non è semplicemenete vs placebo ma vs IC (investigator choice), quindi verso la miglior terapia per singolo paziente.
Queste sono le principali sfide, ma ci sono altri aspetti legati allo studio da considerare e sono tutti potenzialmente negativi. Sembra che stia cercando di convincervi a vendere? I punti si contano a bocce ferme.
Il braccio di CDX 011 e quello di controllo (IC) sono simili per caratteristiche alla baseline, anche se i pazienti nel braccio del farmaco di Celldex (CLDX) sono stati maggiormente pretrattati (media di 6 regimi precedenti contro 5)
e la percentuale di TNC è maggiore nel braccio attivo.
Nonostante tutto, i primi dati sono non stati accolti favorevolmente nell’immediato, per via di qualche resistenza iniziale che ho trovato difficile da comprendere. A me sono piaciuti subito.
Nella popolazione totale, comprendendo nel braccio attivo anche 15 pazienti che hanno effettuato il cross-over dopo progressione della malattia il tasso di controllo della malattia è stato del 59% vs 50% a favore del farmaco di Celldex (CLDX) con un 19% di risposte parziali vs 14%. L’analisi delle risposte esclude i pazienti che non avevano analisi radiografiche valutabili al momento dell’uscita dallo studio e sono stati 15 nel braccio di CDX 011 contro 5 per il braccio di controllo. Quindi tasso di risposta leggermente migliore per CDX 011, ma nulla di straordinario.
I dati diventano molto interessanti se si osservano i pazienti con TNC, qui il tasso di risposta è del 21% vs 0% ed il tasso di controllo della malattia è del 71% vs 33% sempre in favore di Celldex (CLDX). Anche fra i pazienti con alta espressione di GPNMB (>25% delle cellule) il tasso di risposta è pesantemente a favore di CDX 011: 32% vs 13%. Se poi prendiamo in esame i pazienti con TNC e GPNMB+, cioè la popolazione più difficile da trattare abbiamo un tasso di risposta del 36% vs 0% ed un tasso di controllo della malattia dell’82% vs 33%.
Molto importante il fatto che l’attività del farmaco sia legata all’espressione della glicoproteina NMB, a differenza di quanto fatto registrare dal braccio di controllo. I dati sulla progressione libera da malattia, sebbene prematuri, mostrano già una valenza statistica se considerato il gruppo di TNC e GPNMB (p value = 0,0032) con un vantaggio del 130% nei confronti del braccio di controllo.

Celldex (CLDX), cross-over ed una marea di dati.

Ora, partendo dal presupposto che il trial non è disegnato con la necessaria potenza per dimostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza statisticamente significativo, il trend in tal senso deve essere positivo. Non so come potrebbe reagire il mercato ad un dato buono ma non significativo, il rischio che si verifichi qualcosa di simile a quanto accaduto con Threshold (THLD) per TH 302 è concreto. Anche qui poi abbiamo pazienti che hanno effettuato un cross-over dal gruppo IC a quello di CDX 011, mi auguro che i dati siano diffusi facendo conto di questo aspetto, altrimenti sarebbe un ulteriore vantaggio per il braccio di controllo.
Altro rischio da aggiungere, si parla di numeri piccoli, viste le dimensioni dello studio, con l’aggravante di una frammentazione in diversi sottogruppi, per cui potrebbero esserci risultati difficili da valutare.
Altro elemento che potrebbe creare problemi è il fatto che nella prima comunicazione dei dati, Celldex ha omesso di comunicare i numeri relativi ai pazienti con altissima espressione di GPNMB (>50%). Non conosco i motivi, quindi in linea di massima la questione rientra fra i possibili problemi.

Da un anno a questa parte Celldex (CLDX) è salita del 166%. Il consiglio, prima di eventi binari come quello del SABCS, è sempre quello di vendere per non rischiare brutte sorprese. Chi fosse entrato nel titolo dopo la comunicazione dei dati preliminari oggi avrebbe comunque un guadagno di oltre il 30%, il che comunque non è affatto male. Una possibile alternativa sarebbe quella di limitarsi ad alleggerire, come si dice in questi casi: “better safe than sorry”.

Quello che intendo fare io, invece…

 

…è rimanere nel titolo e rischiare. Celldex (CLDX) mi è sempre piaciuta, non credo sia un mistero per nessuno, quindi sapete anche che non posso essere completamente obiettivo.

Dati confortanti sulla sopravvivenza aprirebbero scenari di possibili accordi se non di vendita della società a qualche large cap (ipotesi però non contemplata dalla società che sta cercando di negoziare i diritti del farmaco).

Celldex (CLDX) ha due strade aperte verso approvazioni accelerate ed un possibile mercato di enorme valore da aggredire che rendono la quotazione attuale ridicola rispetto al valore complessivo di un’azienda che potrebbe sfruttare CDX 011 anche per ulteriori indicazioni nelle quali la GPNMB sia espressa in modo prominente (nel melanoma dati incoraggianti sono stati già acquisiti) e non solo legati a tumori solidi.

Celldex (CLDX) ha 77 M$ in cassa, sufficienti fino a 2014, ed una pipeline che comprende farmaci di notevole interesse, fra i quali Rindopepimut, uno dei pochi vaccini terapeutici contro il cancro che sembri funzionare concretamente, un inibitore del sistema del complemento ed un altro anticorpo coniugato, oltre a CDX 1127, interessante anticorpo monoclonale anti CD27. Pipeline diversificata, buoni dati a sostegno, potenziale dirompente. Poi ne riparliamo dopo il falò di San Antonio, vedremo se ad andare in fumo sarà CDX 011 o i dubbi sul farmaco e su Celldex (CLDX).