Di AVEO Pharmaceuticals avevo già scritto diverso tempo fa. Ammetto di aver sempre avuto una particolare predilezione per i VEGFR inibitori verso i quali il mercato mostra estremo scetticismo. Tivozanib non fa eccezione, anche se siamo lontani dai livelli di Cometriq (Cabozantinib), VEGFR inibitore di Exelixis (EXEL).
AVEO si trova a dover affrontare fra un paio di settimane (il 2 maggio) uno dei giudizi più importanti della sua storia, il meeting dell’Oncology Drugs Advisory Committee, più semplicemente ODAC. Il meeting in questione, richiesto da FDA, ha lo scopo di chiarire alcuni aspetti legati alla possibile approvazione del farmaco, aspetti che FDA ritiene meritevoli di attenzione e che hanno fatto suonare un campanello d’allarme nell’agenzia americana il cui tintinnio ha dimezzato la quotazione di AVEO pochi mesi fa. Il motivo è semplice ed è sempre legato al rapporto rischio/beneficio: Tivozanib ha un rischio basso ed un beneficio tutto da dimostrare.
AVEO oltre l’evento binario.
AVEO ha quasi tutto quello che serve per attirare l’attenzione degli investitori tuttavia, ad una settimana o poco più dall’evento binario (il rilascio dei documenti relativi al meeting), la quotazione è pressoché ferma. Il motivo è semplice, c’è moltissimo materiale su cui discutere, poco spazio è lasciato alle incognite, se non per quanto concerne la valutazione di FDA, la quale è estremamente preoccupata dai dati del farmaco in termini di sopravvivenza. Chi volesse cimentarsi nel pagaiare attraverso le acque agitate del giudizio degli esperti e dell’agenzia però, potrà contare su escursioni di prezzo di notevole entità.
Prima di discutere il caso, che necessita di un secondo articolo, un po di background ed una mia ipotesi su come potrebbe andare a finire.
Tivozanib è un VEGFR 1,2,3 inibitore che AVEO ha in partnership con Astellas e che cerca approvazione nel trattamento del carcinoma renale avanzato (aRCC) basandosi su una fase 3 chiamata TIVO-1 (TIvozanib Versus SOrafenib in 1st line Advanced RCC) :
November 28, 2012 — AVEO Oncology (NASDAQ:AVEO) and Astellas Pharma Inc. (TSE: 4503) today announced that the U.S. Food and DrugAdministration (FDA) has accepted for filing the New Drug Application (NDA) for tivozanib with theproposed indication for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). Tivozanib isan investigational medicine and is not currently approved in any country. According to the timelinesestablished by the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), the review of the NDA is expected to becomplete by July 28, 2013.
A supporto dei dati dello studio registrativo AVEO presenta dati da altri studi a testimonianza del profilo di sicurezza invidiabile del farmaco. Posto che dal punto di vista della tollerabilità non credo si possano avere preoccupazioni, una volta esaminata la concorrenza ed i dati esibiti da AVEO, un lungo discorso andrebbe fatto in merito all’efficacia. Qui si entra in un territorio minato con almeno due aspetti principali: uno studio randomizzato con possibilità di cross-over ed una scelta dei pazienti che mostra il fianco a qualche perplessità.
Iniziamo col dire che TIVO-1 è uno studio in doppio cieco e randomizzato che ha visto tivozanib o sorafenib somministrato a 517 pazienti con aRCC a cellule chiare precedentemente sottoposti a nefrectomia (asportazione del rene) ma non sottoposti a precedenti trattamenti con VEGFR o mTOR inibitori. Endpoint primario dello studio la progressione libera da malattia, misura ampiamente validata per l’approvazione e centrata, visto che tivozanib ha fatto registrare 11,9 mesi vs 9,1 del braccio di controllo, con un grado di significatività statistica di poco sotto il minimo richiesto in questi casi (p value 0,042).
Se il p value non è dei più confortanti, ma rimane sotto la soglia d’allarme ed il vantaggio è comunque evidente, se si analizzano i dati in merito alla sopravvivenza, la fiducia nei confronti del farmaco di AVEO è messa a dura prova, visto che i pazienti trattati con tivozanib vivono meno a lungo di quelli trattati con sorafenib: 28,8 vs 29,3 mesi.
Da qui capite come ogni possibile velleità d’investimento in AVEO sia stata azzerata ed il perché tutto il futuro della quotazione sia legato a due aspetti: parere di FDA e di ODAC.
Per chi ha AVEO in portafoglio, l’uscita di sicurezza che è sempre consigliabile prendere, dovrebbe trovarsi all’incirca fra il 25 ed il 29 aprile, ma per chi si è deciso a rischiare?
Vediamo di fare qualche ipotesi, iniziando con uno scenario credibile: i documenti del meeting redatti da FDA saranno negativi, ma il voto dell’ODAC sarà positivo, anche se non unanime. Di FDA ed approvazione ci occuperemo in seguito.
Questo scenario, ancora una volta, premierebbe l’uscita prima dell’evento, punto cardine dell’investimento binario. Si aprirebbe poi una finestra che porterebbe a sfruttare un (eventuale) calo deciso della quotazione per un ingresso con due opzioni, in base al tempo rimasto: uscire sfruttando il rimbalzo il giorno successivo o rischiare il giudizio degli esperti dell’ODAC. Tenete presente, in quest’ultimo caso, che le contrattazioni durante il meeting saranno sospese e non è detto che vengano riaperte prima della fine della giornata di contrattazione, lasciando a chi opera in after le sorti del titolo e gli italiani l’ingrato destino di stare alla finestra fino al giorno successivo. Lo ribadisco, si tratta solo di una mia ipotesi, ma il consiglio di non rischiare il giudizio (perlomeno tutto il carico) è valido sempre e per qualsiasi titolo.
Conto di seguire la vicenda da vicino, per altri motivi che non sto qui a spiegarvi ora, e (tempo permettendo) di seguire il meeting via twitter, quindi se interessa la merce, ci faremo anche quattro chiacchiere. Ritorniamo ad AVEO.
AVEO ad oggi quota 7,39 dollari per 383 milioni di capitalizzazione, il che per una fase 3 in attesa di giudizio ed un partner sono cifre piuttosto basse, ma non drammaticamente basse. Non c’è fiducia nel titolo, poche le speranze nel futuro. A questo punto l’investitore dovrebbe alzare le antenne.
Vediamo come si presenta il farmaco di AVEO rispetto ad alcuni parametri interessanti. Potrebbero essere interessanti aspetti da prendere in considerazione per un investimento in AVEO, a diverse gradazioni di permanenza in portafoglio.
AVEO: fattore cross-over.
Vi ho più volte detto come uno studio disegnato con la possibilità di effettuare il cross-over dei pazienti generi nel mercato una sorta di confusione che può essere sfruttata. Lo abbiamo fatto in passato, potrebbe essere nuovamente il caso di farlo oggi. Anche AVEO ha scelto di condurre lo studio in questi termini, avendo scelto la sopravvivenza solo come endpoint secondario, il risultato l’ho già detto, si vive meno con tivozanib che con il controllo, sorafenib. Anche sorafenib, tuttavia, ha avuto un simile problema nella stessa indicazione, ma in una popolazione diversa:
Nine hundred three previously treated patients were randomly assigned to receive sorafenib
versus placebo. On demonstration of progression-free survival (PFS) benefit with sorafenib,
patients assigned to placebo were offered sorafenib. Overall survival (OS) was determined at two
planned interim analyses and one final analysis, with a secondary OS analysis conducted by
censoring placebo patients who crossed over to sorafenib. The relationships between baseline
VEGF level and prognosis and efficacy were evaluated.
Il rimo risultato legato alla sopravvivenza globale, sulla popolazione ITT e senza censurare i pazianti del placebo passati al trattamento attivo ha dato un risultato di 17,8 mesi vs 15,2 e quindi comparabile ma senza valore statistico (p value 0,146). Se tuttavia si tiene conto del cross-over, i dati di sorafenib cambiano in modo evidente e si arriva a 17,8 vs 14,3 mesi, sempre a favore di sorafenib (p value 0,029).
Risulta chiaro come questo aspetto possa influire sui dati, anche nel caso di TIVO-1. Qui però non abbiamo un trend favorevole ma poco significativo, abbiamo un trend favorevole ma a favore del braccio di controllo. Se così non fosse stato, avrei avuto meno dubbi circa una possibile approvazione, visto i precedenti tentativi di approvazione di altri farmaci per la stessa indicazione. Come nel caso dei sarcomi, FDA non ha problemi ad approvare farmaci con endpoint primario centrato in termini di PFS, a discapito di dati non propriamente brillanti si sopravvivenza, ma dati negativi possono essere un ostacolo di difficile superamento.
In quale aspetto si potrebbe trovare conforto se decidessimo di tentare un ingresso a causa di pesanti dubbi espressi da FDA nel materiale propedeutico al meeting? Beh, il primo che mi viene in mente è che gli esperti sono medici, non burocrati, e potrebbero vedere di buon occhio un trattamento meno tossico e parimenti efficace per i loro pazienti. Altro aspetto interessante riguarda la questione geografica, dato che i maggiori benefici in termini di sopravvivenza si sono dimostrati accadere fra pazienti del Nord America e dell’Europa.
C’è poi un ulteriore aspetto che più ha a che vedere con la pratica medica che non con la burocrazia e la fredda statistica, un aspetto che potrebbe cambiare tutte le carte in tavola e che vi racconterò nella parte 2.