Aveo (AVEO) e ODAC, senza troppi fronzoli. Ieri sono entrato con una piccola posizione nel titolo. L’ingresso nel portafoglio virtuale in misura ridotta è dettato dall’alto rischio dell’operazione, come già ho avuto modo di ripetere durante l’illustrazione della strategia che intendevo impiegare e che trovate divisa in due parti con l’aggiunta di dettagli sul farmaco qui: Parte 1 e Parte 2.
Riassumo brevemente i concetti, utilizzando una tabella che avevo preparato per illustrare la strategia:
La strategia ipotizzava un uscita dal titolo prima del rilascio dei documenti ed un ingresso dopo lo stesso evento. Nella tabella ho indicato il 25 aprile come uscita ed il 1 maggio per l’ingresso, in realtà l’ingresso è avvenuto ieri perché ieri ho avuto le informazioni disponibili. I punti cardine che ho ipotizzato sono questi:
1) crollo dopo il rilascio dei documenti e possibilità di ingresso
2) uscita prima dell’ODAC su rimbalzo fisiologico o dopo ODAC.
3) ingresso per giocare l’evento binario dell’approvazione.
Il punto 1) mi ha dato ragione oltre ogni aspettativa. Ieri Aveo ha lasciato sul campo un terzo di capitalizzazione senza che quasi nulla di nuovo sia emerso in merito a Tivantinib o alla conduzione del trial, il che fa pensare che la reazione sia stata sproporzionata rispetto alle rimostranze di FDA.
A questo punto siamo a cavallo del punto 2) ed abbiamo due possibili soluzioni: o usciamo oggi sull’onda di un rimbalzo piuttosto elevato o rischiamo il tutto per tutto affidandoci al voto degli esperti dell’ODAC.
Vi dico cosa farò io.
Ieri ho acquistato 300 pezzi a 5,65$, diventati poi 5,68$ aggiungendo le spese di commissione. In cassa il portafoglio virtuale ha circa 22.000 dollari ed alla chiusura di ieri è in attivo del 94% conteggiando anche le posizioni aperte. Questo significa due cose: la prima è che dall’inizio dell’anno il portafoglio ha guadagnato 18.000 dollari e la seconda che la cassa è più che sufficiente per impostare una correzione nel caso vada male la votazione. Se per qualche motivo oggi il titolo dovesse tornare a 6$, contando spese e tasse sarei praticamente in pari, se ODAC dovesse votare a favore della conduzione di un altro trial e la quotazione ridursi ancora fino ai 3$, giusto per fare un esempio, avrei perso 800 bigliettoni verdi. 8oo dollari sono una cifra che penso di poter recuperare con qualche operazione mirata prima del verdetto di FDA che, ve lo anticipo sin da ora, quasi certamente boccerà il farmaco di Aveo, indipendentemente da come andrà la votazione.
Ho voglia di rischiare. Non dimostro nulla a nessuno comportandomi in questo modo e, ribadisco, la tecnica più sicura è sempre quella di “farsi da parte quando gli acronimi decidono”.
Come vi ho spiegato negli articoli precedenti credo che il voto dell’ODAC sarà contrastato ma penso ci siano buone possibilità che alla fine prevalgano i voti contro la richiesta di un nuovo trial. Non ho speranze riguardo l’approvazione del farmaco, ma di quello mi occuperò più avanti, anche perché è un discorso diverso.
Ok, ho detto che penso possano prevalere i no alla votazione, ma qual’è la domanda? La questione è importante e deve essere chiara per tutti. Quando, negli articoli precedenti, mi riferivo alla possibile votazione della maggioranza degli esperti per un “SI” era in considerazione del fatto che immaginavo una domanda posta come questa, ad esempio: “Ritenete alla luce della sopravvivenza incerta che Tivo meriti l’approvazione?”
La domanda ora è sappiamo essere formulata così ( e prevede un “NO” alla votazione come esito positivo):
Given the uncertainty in overall survival, and availability of multiple therapies, is another trial needed to better characterize the risk:benefit profile of tivozanib before approval can be considered?
Quindi: visto che la sopravvivenza indotta dal farmaco è tutta da dimostrare e che ci sono già diverse terapie disponibili, ritenete che sia necessario un altro studio per determinare il rapporto rischio/beneficio prima di prendere in considerazione l’approvazione?
Come anticipato, la risposta che ogni azionista vuol sentirsi dare è: NO, nessun ulteriore studio.
FDA si chiede quanto il cross-over possa aver influito sui dati della sopravvivenza, in particolare fino al punto da rendere maggiore il numero per quanto riguarda il braccio di controllo a discapito di quanto avviene per la progressione libera da malattia (PFS). Esiste una spiegazione che motivi un comportamento simile rispetto all’ipotesi cross-over? Questo è il succo del dibattito che domani infiammerà il meeting ODAC ed Aveo dovrà convincere gli esperti che nella vita reale una maggior PFS ed un tasso di risposta più elevato dovranno necessariamente far vivere più a lungo i pazienti.
Su cosa si può giocare altrimenti la partita?
Aveo, la sopravvivenza prima di tutto.
Aveo ha condotto uno studio registrativo con endpoint primario la PFS e lo ha centrato. La OS mediana doveva essere poi determinata al 300° evento in modo che l’analisi avesse il 70% di possibilità di rilevare una differenza mediana di 6 mesi. Prima dell’analisi tuttavia il protocollo fu modificato in modo da determinare il dato dopo che tutti i pazienti fossero rimasti nello studio per più di due anni. Sappiamo che la OS, endpoint secondario dello studio, non solo non è stata significativa statisticamente, ma è stata anche più bassa rispetto al controllo.
Date uno sguardo alla tabella qui sotto:
Come vedete Aveo è l’unica a riportare un dato maggiore di 1 nella colonna dell’hazard ratio, dato che indica un vantaggio per il gruppo comparatore. Sotto l’1 significa che il rischio di morte è inferiore per il farmaco che si sta sperimentando, sopra invece il contrario. La differenza fra la OS di Tivozanib e quella di Sorafenib è di 0,5 mesi. Due settimane. Il dato poi non è statisticamente significativo, il che significa che un trend di per se modesto potrebbe anche essere frutto del caso.
Ma ci sono altri fattori che possono aver contribuito.
TIVO-1, lo studio registrativo su cui si basa la richiesta di approvazione di Aveo, è stratificato anche in base a criteri geografici. Come vi ho già detto una delle red flag è il comportamento dei pazienti reclutati in paesi a rischio. Solo il 9% nel braccio di Tivozanib ed il 7% in quello del controllo sono stati reclutati fra Nord America e Europa dell’Ovest. Considerando questo fatto, ipotizzare che qualche sbilanciamento possa essere causato dalla differenza di regimi terapeutici nelle diverse aree geografiche potrebbe contribuire a dare una spiegazione sia per quanto concerne la differenza di OS che, in generale, gli alti valori fatti riscontrare. Come ho avuto modo di scrivere in passato, mi sarei aspettato una PFS di Sorafenib attorno ai 5 mesi, mese più, mese meno. Questo non cambia necessariamente nulla per quanto riguarda l’endpoint primario, ma per i secondari potrebbe essere un discorso da approfondire.
Anche il sito delle metastasi può aver giocato un ruolo nel vantaggio di OS nei confronti del farmaco di Aveo. I pazienti con metastasi al fegato erano il 20% nel braccio attivo vs 16% in quello di controllo. Piccolo vantaggio per sorafenib.
Se ricordate, giusto ieri poi vi parlavo del punteggio del MSKCC in relazione a Mologen ed al trial condotto su pazienti con carcinoma renale, ossia la stessa indicazione del farmaco di Aveo. Bene, in TIVO-1 i pazienti con fattore di rischio basso erano il 27% per Tivozanib contro il 34% del controllo. Anche qui un piccolo vantaggio per Sorafenib.
I pazienti trattati con Tivozanib hanno ottenuto un tasso di risposta (ORR) del 33% contro il 23% di sorafenib con 5 risposte complete per ogni braccio. Anche qui il tasso del controllo sembra enormemente elevato rispetto alla letteratura, suggerendo che qualcosa di interessante possa essere accaduto.
La mia idea è che lo studio di Aveo ha arruolato pazienti con fattori di rischio più basso rispetto ad altri studi registrativi, ma che i due bracci siano sostanzialmente bilanciati, con qualche leggero vantaggio per sorafenib, aspetto che unito al cross-over può aver determinato un trend in vantaggio del controllo.
Aveo ha per le mani un’alternativa ai TKi sporchi già in commercio, dove l’aggettivo sporco sta per meno specifico. Mi auguro che dei medici lo capiscano e votino “NO”. Me lo auguro da investitore ovviamente…