Mi voglio occupare di Array nel modo più esaustivo possibile, soffermandomi su quei particolari dei quali non parla nessuno se non gli addetti ai lavori, di quei dettagli che il mercato non ignora affatto, ma metabolizza a fatica. Mi ci vorrà più di un articolo per farlo, ma credo ne valga la pena. Quando la bolla esploderà, sarà il caso di avere in mano delle carte vincenti e, abbandonando la metafora del gioco d’azzardo, Array è una compagnia che non è stata gonfiata ad arte dalla bolla, anzi. In questa prima parte voglio fare il punto della situazione e soffermarmi su ARRY 520, negli articoli successivi entrerò nei dettagli di alcune situazioni specifiche. Vedrete che qualche sorpresa salterà fuori.

AstraZeneca (AZN della quale bisognerà parlare prima o poi) inizia la fase 3 di Selumetinib nel trattamento del tumore al polmone con mutazione KRAS, facendo scattare il pagamento di 5M$ a favore di Array ed allungando la lista degli studi registrativi della small cap americana. Array in questo momento può essere considerata come leader nello sviluppo di MEK inibitori, potendo contare anche sull’accordo con Novartis riguardo MEK 162, attualmente coinvolto in 3  studi registrativi.

SELECT-1, questo il nome della fase 3, arruolerà 634 pazienti che verranno randomizzati per ricevere selumetinib e docetaxel o docetaxel e placebo. In fase 2 Selumetinib ha generato dati che definire impressionanti è poco, a mio modo di vedere. Rispetto al placebo, il MEKi di Array ha portato ad un tasso di risposta del 37% contro lo 0% del controllo, con una progressione libera da malattia di 5,3 mesi vs 2,1 (HR0,58 e p value 0,01). Quello che in molti ai tempi non compresero fu che il dato stonato, ossia il mancato raggiungimento dell’endpoint legato alla sopravvivenza, fu causato dal disegno dello studio e non dal farmaco. Da li la prima decisione di entrare in Array (ARRY). Si quotava attorno ai 2,5$ e l’azienda aveva da poco emesso nuove azioni.

Selumetinib si trova ora in due fasi registrative, il tumore al polmone mKRAS ed il carcinoma della tiroide ed a breve inizierà una ulteriore fase 3 nel trattamento del melanoma uveale. Se consideriamo che quest ultimo è praticamente deciso ed aggiungiamo quelli condotti da Array e Novartis per MEK 162 arriviamo a 6 studi registrativi per ogni sorta di mercato, in termini di dimensioni. Si va dai mercati dalle potenzialità enormi come melanoma e polmone fino a quelli di nicchia come il melanoma uveale.

Array ha una parte della pipeline che ancora non ha un partner (ne è detto che lo avrà mai) di interessante potenziale. Si va dai farmaci per il trattamento dei tumori del sangue ARRY 520 ed ARRY 614 fino al controverso ARRY 502 per il trattamento dell’asma. Per 520 e 614 si tratta di aspettare ancora qualche settimana per conoscere nei più piccoli dettagli i dati aggiornati delle sperimentazioni, visto che ad ASH Array secondo me porterà i dati completi della fase 2 con desametasone e  della fase 1 con Kyprolis nel trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo. Questo ultimo studio potrebbe essere il seme da cui nascerà la fase 3 che Array intende iniziare nel 2014. Finora abbiamo avuto modo di apprezzare un tasso di controllo della malattia alquanto elevato (82%) con più di metà dei pazienti ancora inseriti nello studio all’ultimo controllo. Altro dato importante, formalmente non è stato raggiunto ancora nessun dosaggio limitante.

Anche per quanto riguarda ARRY 614, ASH potrebbe essere un’occasione interessante per poter far luce sul futuro del farmaco, per quanto sia uno degli aspetti che meno mi ispirano fiducia (l’altro è la combo MEKi e BRAFi di Novartis, ma ne riparliamo in un’altra occasione).

Sul versante economico Array ha 124 milioni in cassa ed un continuo afflusso di danaro proveniente dagli accordi che ha stretto in passato e che continua a produrre. In tempi recenti le partnership hanno riguardato nomi quali Celgene (CELG), Loxo Oncology ed Oncothyreon (ONTY). Il tema delle partnership verrà trattato in un articolo a parte, visto che c’è parecchio da dire che ancora non è stato detto.

 

E’ tempo di tornare ad occuparsi seriamente di Array, cominciando da ARRY 520.

Come vi dicevo, ARRY 520 è praticamente pronto per entrare in fase 3 nella seconda metà del 2014. Array, tempo fa, ha annunciato di voler presentare domanda per l’assegnazione della Breakthrough Therapy ed il sospetto è che i dati che verranno presentati ad ASH potrebbero essere utili alla causa. ARRY 520 è il capostipite di una nuova serie di farmaci detta KSP inibitori, con un meccanismo d’azione del tutto differente dai farmaci impiegai finora e quindi perfetto candidato a terapie di combinazione a partire delle ultime linee di trattamento, quando le recidiva rende pressoché inutile continuare con le terapie tradizionali. ARRY 520 ha notevoli punti di vantaggio, a cominciare dal fatto che la compagnia ha individuato un potenziale biomarker e dal fatto che non è stato ancora raggiunto il dosaggio massimo tollerato.

La fase 3 che inizierà a metà 2014 sarà su pazienti con mieloma multiplo recidivo e refrattario a precedenti trattamenti (rrMM) e vedrà i pazienti suddivisi per ricevere ARRY 520 e Kyprolis vs il solo Kyprolis, con endpoint primario la progressione libera da malattia (PFS). Fr agli endpoint secondari vi saranno la sopravvivenza globale (OS) oltre che l’efficacia e la sicurezza del farmaco in base all’espressione del biomarker (l’AAG, ossia alfa 1-glicoproteina acida). Lo studio potrebbe includere anche un’analisi ad interim dei dati basata sul tasso di risposta che, se favorevole ad ARRY 520, potrebbe portare ad un’approvazione ancor più veloce.

Oltre allo studio registrativo Array intende iniziare subito con una fase 2 randomizzata che vedrà il farmaco e Kyprolis vs il solo Kyprolis in 75 pazienti rrMM con endpoint primario la PFS. Lo studio, una fase 3 in piccolo, servirà come ulteriore base per la richiesta di approvazione, qualora i dati siano positivi. Un aspetto importante è che la fase 3 non aspetterà i dati della fase 2, inizierà ad arruolare indipendentemente da quest’ultima. Se i dati della fase 2 saranno positivi in termini di PFS e se verrà condotta un’analisi ad interim con la verifica del tasso di risposta ci sarà materiale sufficiente per imbastire una richiesta di commercializzazione presso FDA senza attendere la conclusione della fase 3, che comunque potrebbe beneficiare di un arruolamento più spedito.

ARRY 520 verrà poi testato in pazienti rrMM (stratificando i pazienti in base ai valori del biomarker) come agente singolo. L’endpoint sarà il tasso di risposta nei soggetti con con basso valore di AAG e servirà come definitiva conferma del vaore del biomarker, oltre che come primo tassello di una futura richiesta di autorizzazione.

Potete vedere riassunto in questo schema lo sviluppo futuro di ARRY 520, nei piani della compagnia:

 

ARRAY ARRY 520 sviluppo

 

Ad ASH ci saranno 4 abstract selezionati per quanto riguarda ARRY 520 e riguarderanno la combo con Velcade, con Kyprolis, con desametasone e dati preclinici dell’impiego con Pomalyst. Quest ultimo aspetto è particolarmente interessante, visto che il recentemente approvato Pomalyst (pomalidomide) di Celgene (già partner di Array) sta riscuotendo un successo maggiore delle aspettative, guadagnando significative quote di mercato nella terza e quarta linea dei trattamento per pazienti con MM. Avere la possibilità di includere dei blockbuster nelle terapie di combinazione potrebbe essere la strategia migliore per garantirsi un veloce ingresso nel mercato. Vi ho già detto in occasione dell’offerta di Amgen per acquisire Onyx (ONXX) come il successo di vendite fatto registrare da Kyprolis potesse giustificare una simile mossa, considerando come si sta svolgendo il lancio di Pomalyst si può affermare che indipendentemente dalle quote di mercato che si verranno a delineare per i due farmaci, l’abbinamento con ARRY 520 sembra al riparo da possibili scossoni (fintanto che il il farmaco si dimostrerà efficace, ovviamente).

La chiave per il futuro successo di ARRY 520 è il tempo e le rifiniture della fase 3. Lo studio registrativo impiegherà circa 3 anni per dare risultati finali, periodo nel quale il panorama del trattamento del MM cambierà in modo marcato. Array potrà contare sul biomarker per la scelta dei pazienti? Avranno ancora senso i dati relativi a pazienti refrattari a terapie in prima linea che magari non saranno più lo standard di cura del MM? A queste domande si comincerà a rispondere ad ASH, ma altri dettagli saranno più chiari quando il disegno della fase 3 sarà completo. A mio modo di vedere i punti fondamentali saranno i criteri di inclusione, con particolare riferimento al regime verso il quale i pazienti si saranno dimostrati refrattari, e la decisione di includere un’analisi ad interim. Quest ultimo aspetto accorcerebbe i tempi per una possibile approvazione, permettendo l’ingresso del farmaco in un contesto non completamente diverso da quello attuale.

Ad ASH sarà presente anche la concorrenza, ovviamente. Di particolare interesse ed a vario grado di minaccia per ARRY 520, ci saranno le presentazioni riguardanti Elotuzumab di AbbVie e Bristol-Myers Squibb, anticorpo monoclonale che condivide con il farmaco di Array l’avere un meccanismo d’azione innovativo ma che sembra inferiore in termini di efficacia come agente singolo, per quanto sia difficile fare confronti in questi casi. Altri anticorpi che si ritaglieranno uno spazio interessante nel futuro delle terapie per il MM sono gli anti-CD38 di Genmab e Morphosys: Daratumumab e MOR 202.

Altro farmaco da tenere sott’occhio, specialmente dal punto di vista di chi ama investire in micro/small cap è BL 8040 di Bioline Rx (BLRX). I primi dati su 18 pazienti con MM si sono dimostrati incoraggianti, inoltre si tratta di un farmaco con un intrigante meccanismo d’azione (è un peptide CXCR4 antagonista) ed è combinabile con anticorpi anti-CD20, nel caso servisse.

Poi c’è l’immunoterpia. Non so di preciso cosa aspettarmi da ASH per quel che riguarda Nivolumab, ma sono curioso di vedere su qualcosa di interessante possa venire fuori dagli studi effettuati con la prima versione di lirilumab di Innate Pharma, studi interrotti per mancanza di raggiungimento dell’endpoint primario, ma dei quali sono noti pochi dettagli.

Tornando a noi, Array crede fortemente in ARRY 520, e mi sembra che stia perseguendo la strada giusta. Viste le ultime decisioni prese dalla compagnia, anche questo è un aspetto decisamente sorprendente.

ARRY grafico